21 gramos es la historia de tres personajes que ven como un trágico accidente se entrecruza sus vidas. En este trípode Benicio del Toro hace el papel de Jack, un ex-convicto que se ha reformado y que tiene el bienestar de su familia (y el suyo propio) como su única prioridad.
Para Del Toro "el guión de 21 Gramos es soberbio. Tiene alma. Es un drama lleno de profundidad y cuenta tres historias muy humanas". Una profundidad que según el director Iñárritu, Del Toro supo reflejar a la perfección: "Una de las cosas más importantes de un actor es su vida interior y Benicio la tiene y muy profunda. No tienes más que poner la cámara delante de su rostro y verás un montón de cosas. No hace nada, simplemente habla con sus ojos y dice un montón de cosas. Es un verdadero animal cinematográfico".
Benicio Del Toro debutó en el cine con la película de James Bond Licencia para matar, y después participó en cintas como Sin miedo a la vida, El factor sorpresa, El funeral, Exceso de equipaje, Miedo y asco en Las Vegas, Secuestro infernal, Snatch: cerdos o diamantes, La presa, El juramento y Extraño vínculo de sangre, estas dos últimas dirigidas por Sean Penn. Benicio recibió el premio del público al mejor actor en el festival de Venecia 2003 por su trabajo en 21 Gramos y tiene un Oscar y un Oso de Oro por su trabajo en Traffic de Steven Soderbergh.
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